2006
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年轻的安·勃格是个有理想有抱负的实习医师，当其在一处事故现场做调查时，安吃惊地发现肇事者原来是一只鳄鱼从伤势的严重程度来看，这一定是一只巨鳄。巨鳄就藏身在河里的某个地方。
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彭妮在童年时期经历了一场车祸，她的父母在这场车祸中双双身亡，彭妮虽然侥幸逃生，却因此留下了严重的精神创伤。经过多年的各种治疗，彭妮的精神医生决定带彭妮重返当年的事故现场，希望通过这种治疗方法帮助彭妮鼓起勇气重新去面对当年的惨剧，克服她对汽车的恐惧。两个女人一路驾车前行，不知不觉开到了一条寂静的山间高速公路上，发现路边有一位搭便车的神秘男子。出于好心，她们让这个男人上了车，但没有想到的是，这个神秘男子是个极其残忍的嗜血杀手，当他上车时，她们的治疗之旅转变为了死亡之旅，彭妮碰到了比她多年的梦魇更为可怕的事情。
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芭儿（布莱娜·布罗恩 Brianna Brown 饰）和强尼（肯·华德 Ken Ward 饰）驱车赶往家乡，去参加阿姨的葬礼。他们的车直接开到墓园，然而这里却空无一人，只有棺木停在墓穴的旁边。正当他们
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厌倦了碌碌无为的平庸生活，德州女孩妮可·卡洛（詹米·亚历山大 Jaimie Alexander 饰）与男友杰西·希尔斯（乔伊·曼迪西诺 Joey Mendicino 饰）离家出走，驾车前往洛杉矶追寻她
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黑帮老大艾迪•金策划了一起凶杀案，被偶然路过的年轻人西恩•琼斯（Nathan Phillips 饰）目击。为了在法庭上成功指控这个作恶多端的黑社会头子，警方派出资深联邦密探尼维利•费恩（Samuel L. Jackson 饰）负责保护西恩，并将其从夏威夷护送至洛杉矶法庭。为避免证人遇害，尼维利采取声东击西的策略，与西恩偷偷乘上一架普通的红眼航班。 然而这项绝密的计划被艾迪安排在警方的内奸获知，为了逃脱法律制裁，艾迪派出携带大量毒蛇的杀手登上飞机，一场离奇恐怖的血腥灭口案件就此展开……
